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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

海关总署发布2022年缉私十大典型案例******

　　2022年，全国海关开展“国门利剑”“风雷”联合行动，深化全员打私，严厉打击重点涉税商品和洋垃圾、象牙等走私，综合整治“水客”、离岛免税“套代购”、粤港澳海上跨境等走私，全年立案侦办走私犯罪案件4509起，案值1210亿元，分别增长5.8%、25.6%。

　　2023年，全国海关将继续保持打击走私高压态势，开展“国门利剑”“蓝天”“护卫”等专项行动，严厉打击重点地区、重点领域、重点商品走私，深化反走私综合治理，加强国际执法合作。

　　2022年缉私十大典型案例

　　2022年，全国海关缉私部门坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指引，坚决贯彻落实习近平总书记关于打击走私工作重要指示批示精神，紧盯“中央关注、社会关切、群众关心”的突出走私问题，切实发挥缉私专业打击职能作用，深入开展“国门利剑2022”联合行动。全年共立案侦办走私犯罪案件4509起，案值1210亿元。现发布2022年缉私十大典型案例如下：

　　1.海关总署缉私局开展“330”专项打击行动

　　海关总署缉私局在深圳、上海、南京、抚州、台州等地组织开展打击走私贵重金属、走私普通货物、洗钱等专项行动，打掉走私团伙9个，案值474.53亿元，涉案黄金57.57吨，钯金47.95吨，其他贵重金属53.63吨。

　　2.拱北海关缉私局侦办“310”走私液晶显示屏案

　　拱北海关缉私局立案侦办一起以低报价格方式走私液晶显示屏案，在广州、深圳、东莞等地抓获犯罪嫌疑52人，打掉走私团伙7个，案值40亿元。经查，涉案团伙利用货运渠道通过低报价格方式从香港走私液晶显示屏等进境，还利用“大飞”通过海上偷运的方式走私，数额巨大。

　　3.上海海关缉私局侦办走私进口弹药案

　　上海海关缉私局侦办一起走私进口弹药案，查获境外弹药公司生产的各类火药动力制式手枪弹22000发。

　　4.广州海关缉私局侦办“奋发12”“水客”走私手表案

　　广州海关缉私局在广州、珠海、常州等地开展“奋发12”打击“水客”走私高档手表行动，打掉走私团伙4个，案值2.9亿元。经查，涉案团伙将在境外钟表商行订购的手表运往澳门，交给专业“水客”通关团伙以夹带等方式走私入境。

　　5.昆明海关缉私局开展打击走私毒品入境专项行动

　　昆明海关缉私局通过科技赋能、关警协作、跨警种合成作战等手段，破获货运渠道走私毒品案件33起，在中缅打洛、孟连、沧源、清水河、畹町等口岸缴获毒品冰毒、海洛因、恰特草等共318公斤。

　　6.南宁海关缉私局侦办“5·17”走私水果案

　　南宁海关缉私局联合海关风控、关税等部门，在广西、广东、山东、河南等地开展打击走私水果专项行动，打掉走私团伙3个和非法售卖海关专用缴款发票团伙1个，案值47.3亿元。经查，涉案团伙以低报价格和少报数量的方式将境外订购的水果走私入境，另查实该走私团伙涉嫌洗钱、骗取留抵退税犯罪，查证洗钱金额1.3亿元人民币。

　　7.宁波海关缉私局侦办走私文物案

　　宁波海关缉私局立案侦办走私文物系列案12起，查证涉案走私银元2711枚，查扣银元1609枚，其中二级文物1件、三级文物97件、一般文物1428件。经查，涉案团伙通过虚构发货单位、发货人，采取伪报品名的方式，将涉案文物通过商业快递渠道走私出境。在香港回归祖国25周年前夕从香港带回8枚涉案文物。

　　8.黄埔海关缉私局侦办“HP2022-05”走私木薯淀粉案

　　黄埔海关缉私局在南宁、东兴、凭祥、广州等地开展“HP2022-05”专项行动，打掉走私团伙3个，案值15亿元。经查，涉案团伙将境外购买木薯淀粉通过边民互市贸易渠道伪报贸易性质走私入境。

　　9.福州海关缉私局侦办走私旧医疗设备案

　　福州海关缉私局在福建福州、广东佛山等地开展打击旧医疗设备走私专项行动。经查，涉案团伙从境外购买内窥镜等二手旧医疗设备，通过快件渠道伪瞒报、“水客”携带等方式走私入境。

　　10.汕头海关缉私局侦办“4·22”涉嫌逃避商检出口冻海产品、骗取出口退税案

　　汕头海关缉私局联合有关部门，在广东、福建等地开展“4·22”专项打击行动，查证逃避商检出口冻海产品案值9亿元，骗取国家出口退税额1.1亿元，虚开用于骗取出口退税、抵扣税款发票金额16.5亿元。经查，涉案团伙采用虚构原料来源、伪报货物品名方式逃避商检，同时采用虚开农产品收购发票和高报出口价格等手段骗取出口退税。（“海关发布”微信公众号）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）